??近几年，多肽类化合物以其高活性和高选择性受到了广泛的研究。当多肽链中引入氟元素或者β-氨基酸，可以很好地增强多肽稳定性并且控制其构象。其中，α-氟代-β-氨基酸作为二者的结合体，在β-多肽的构象导向中具有十分重要的价值。如果一个活化的α-氟代-β-氨基酸衍生物片段在不使用缩合剂的条件下，直接嵌入到多肽中会是一件非常吸引人的工作。然而到目前为止，少有文献报道非活化的α-氟代-β-氨基酸衍生物的合成。α-氟代丙二酸酯衍生物的Mannich反应是实现这一目标的理想选择，但目前文献报道的方法所合成的骨架都不能直接嵌入到多肽结构中。在已有的文献报道中，绝大部分使用芳香族亚胺作为底物，而且催化剂用量相对比较大。正是在这样的背景下，瑞士苏黎世联邦理工学院Helma Wennemers教授报道了α-氟代丙二酸单硫酯（F-MTMs）作为亲核试剂的Mannich反应，成功解决了这类难题。（Stereoselective Organocatalyzed Synthesis of α-Fluorinated β-Amino Thioesters and Their Application in Peptide Synthesis. Angew. Chem. Int. Ed.，2016， 55， 13127-13131， DOI: 10.1002/anie.201607146）首先作者对F-MTMs的酯、硫酯部分和亚胺取代基进行了筛选（作者筛选了一系列有机小分子催化剂，结果显示方酰胺催化剂A结果最好（这部分内容大家若有兴趣可见Supporting Information）。从结果可以看出，虽然底物1b和1c呈现出难分伯仲的催化结果，但是考虑到邻氟苯硫酯是缺电子基团，比苯硫酯更好的离去基团，因此选择底物1c作为最终亲核试剂骨架。从结果可以看出，亚胺的氮原子取代基对催化结果影响很小（Scheme 1）。 Scheme 1. 条件筛选。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.在最佳反应条件下，作者对底物的普适性进行了研究。催化结果非常优秀，底物普适性非常好，对于含不同取代基的芳环或杂芳环亚胺，或者是以烷基衍生的亚胺作为底物，都能以优秀的对映选择性（91%-99.5%），良好到优秀的非对映选择性（4/1-20/1）得到手性α-氟代-β-氨基酸衍生物。除了噻吩衍生的亚胺（Cbz保护基）得到产率稍低外（24%），其它产物的产率都可以达到良好到优秀（67-99%）（Scheme 2）。 Scheme 2. 底物拓展。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.酸胺缩合是构建肽键的常用方法，使用的缩合试剂有HATU、EDCI、T3P（正丙基磷酸酐）等等。这些反应都需要先把预先合成酸，不仅多了一步，而且缩合试剂的使用常常不利于分离。本文作者报道的硫酯能否作为羧酸的活化中间体而直接于胺反应呢？作者给我们列举了如下几个例子，来验证该方法的优点。首先，作者使用3a与丝氨酸甲酯反应作为例子，该反应能以75%的产率得到目标产物。将该方法拓展到其他产物中，从结果可以看出，该硫酯结构对各种类型的胺都能呈现出非常好的活性。作者使用合成的5a’作为底物经过三氟乙酸脱Boc和HATU参与的缩合两步反应，以86%的总收率得到二肽产物6（Scheme 3）。 Scheme 3. 硫酯直接酰胺化。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.多肽固相合成由于不需要中间体的纯化，只需最后一步纯化而备受合成化学家的喜欢。作者利用多肽合成作为手段，使用3c’作为原料，以58%的五步总收率得到多肽7（Scheme 4）。 Scheme 4. 多肽固相合成。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.此外，本文作者还研究了α-氟代-β-酰胺部分的构象性质，以前的研究显示小分子和β肽的O=C-C-F部分有很强的反叠倾向，这种现象在化合物3c’和5a中也有体现，并且被其相应的单晶结构证明。1H和19F NMR也很好的证明了这一现象（Figure 1）。 Figure 1. 构象研究。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.总结：Wennemers课题组提供了一个有机小分子催化的α-氟代-β-氨基酸硫酯立体选择性合成方法，结果非常优秀，催化剂用量低达1%。合成所得的活化酯可以很容易的通过液相或固相合成方法直接和胺缩合得到多种多样的肽类化合物。http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.201607146/full X-MOL有机领域学术讨论QQ群（450043083） 推荐阅读2016第三季度全国高校研究所在“四大”化学期刊上论文发表统计在手机上使用“文献直达”是一种什么样的体验？不是APP，胜似APP，快来将X-MOL移动版添加至桌面！先定一个小目标，比如免费给自己简历润个色？手机追期刊神器大揭秘！X-MOL全球导师改版上线！数万全球化学相关领域导师信息随时查询本文版权属于X-MOL（x-mol.com），未经许可谢绝转载！欢迎读者朋友们分享到朋友圈or微博！长按下图识别图中二维码，轻松关注我们！点击“阅读原文”，参加讨论